Come il cervello codifica le stagioni dell’anno
DIANE RICHMOND
NOTE
E NOTIZIE - Anno XIII – 11 luglio 2015.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di
studio dei soci componenti lo staff dei
recensori della Commissione Scientifica
della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Non è solo una semplice questione di assetto neuroendocrino dell’organismo o di registrazione della temperatura atmosferica: il cervello sente e riconosce le stagioni dell’anno. Questa capacità, che sembra prescindere da elaborazioni cognitive coscienti, è alla base di numerose esperienze “istintive” umane e delle abilità stagionali di molte specie animali che hanno sempre stupito ed affascinato i naturalisti.
Alcuni anni fa, discutendo questo argomento, il nostro presidente chiese chi di noi avesse notato di avere sogni ricorrenti stagionali e chi di noi avesse fatto l’esperienza di rievocare, per effetto della stagione, degli episodi apparentemente dimenticati e accaduti in quel periodo dell’anno. Ero fra quelli che risposero positivamente. Ad un certo punto della sua relazione, il presidente concluse che il cervello non solo era in grado di gestire la regolazione dei sistemi dell’organismo nel modo più adatto ed appropriato alla fisiologia stagionale, ma era anche in grado di sapere in quale stagione fosse: una specifica sintesi di informazioni in entrata avrebbe consentito un riconoscimento. Allora intervenni, dicendo che se c’è un riconoscimento deve esserci un codice, e se c’è un codice stagionale, studiando l’attività dei sistemi neuronici cerebrali nelle quattro stagioni, si potrebbe identificarlo.
Il mistero relativo al modo in cui gli animali rilevano le stagioni e la possibilità che esista uno specifico codice neurale è stato il punto di partenza di un progetto di ricerca giapponese, realizzato con la collaborazione dell’Università del Michigan da Jihwan Myung e colleghi coordinati da Toru Takumi[1].
Da tempo è noto che il nucleo soprachiasmatico dell’ipotalamo (SCN, da suprachiasmatic nucleus) non è solo l’orologio biologico principale per la regolazione dei ritmi circadiani, ossia processi e funzioni con una periodicità di circa un giorno (circa dies), ma è anche il master clock stagionale dell’organismo. Le prove sperimentali del ruolo di SCN per segmenti temporali inferiori (infradiani) e superiori (ultradiani), fino ai ritmi circannuali, hanno dato luogo ad analisi di periodicità funzionali che vanno dalle fasi di attività nel corso di un giorno, al fenomeno del letargo. Proprio questi ultimi studi, relativi ai meccanismi neurofunzionali alla base della quiescenza annuale di alcune specie animali, hanno aperto un varco per la ricerca delle basi neurobiologiche di fenomeni come il disturbo affettivo stagionale (seasonal affective disorder), ossia un disturbo psichiatrico di impronta depressiva che ricorre annualmente in persone predisposte.
Myung e colleghi hanno esplorato la possibilità che nella rete neuronica di SCN vi sia un meccanismo in grado di codificare la lunghezza del giorno, che costituirebbe il parametro critico per la valutazione della stagione in corso. A tale scopo hanno impiegato un approccio integrato, costituito dalla combinazione di esperimenti e realizzazione di modelli. In tal modo hanno trovato evidenze di cambiamenti nell’accoppiamento che in SCN divide le oscillazioni dell’orologio in due blocchi in funzione della lunghezza del giorno. La sperimentazione dimostra con sufficiente certezza che queste variazioni di accoppiamento sono causate da una distribuzione asimmetrica del Cl- intracellulare attraverso i neuroni costituenti SCN. Il blocco del neurotrasmettitore inibitorio GABA o dell’ingresso di Cl- cancellava l’organizzazione dell’oscillatore, dettata dal parametro della lunghezza del giorno, ossia della durata quotidiana di illuminazione solare.
Con questi
dati i ricercatori dimostrano che l’accoppiamento attraverso il GABA è un
elemento importante per la codifica della lunghezza del periodo di
illuminazione all’interno delle reti dell’orologio principale ipotalamico (Myung J., et al., GABA-mediated repulsive coupling between circadian clock
neurons in the SCN encodes seasonal time. Proceedings of the National Academy of Sciences
USA – Epub ahead of print doi:10.1073/pnas.1421200112,
2015).
La provenienza degli autori dello
studio è la seguente: RIKEN Brain Science Institute, Wako, Saitama (Giappone);
Graduate School of Biomedical Sciences, Hiroshima University, Minami, Hiroshima
(Giappone); Department of Mathematics, University of Michigan, Ann Arbor, MI
(USA); Department of Computational Medicine and Bioinformatics, University of
Michigan, Ann Arbor, MI (USA); Computational Neuroscience Unit; Okinawa
Institute of Science and Technology, Onna, Okinawa (Giappone); Japan Science
and Technology Agency, Core Research fo Evolutional Science and Technology,
Chiyoda-ku, Tokyo (Giappone).
[Edited
by Joseph S. Takahashi, Howard Hughes Medical Institute, University of Texas
Southwestern Medical Center, Dallas, Texas].
Prima di riassumere il lavoro qui recensito, si riporta per il lettore non specialista una sintetica introduzione al funzionamento dell’orologio principale dell’organismo, tratta da una precedente recensione.
«La ricerca per l’individuazione delle basi neurali della ritmicità del sonno portò all’identificazione del nucleo soprachiasmatico dell’ipotalamo (SCN, da suprachiasmatic nucleus), un aggregato di neuroni così definito per la sua posizione anatomica subito al di sopra dell’incrociamento dei nervi ottici (chiasma ottico). La frequenza di accensione-scarica di questi 20.000 neuroni segue un ritmo endogeno circadiano, conferendo perciò a questo nucleo il profilo funzionale dell’orologio biologico principale (master clock) dell’organismo nei mammiferi. Queste cellule nervose cerebrali costituiscono, nel loro insieme, il pacemaker critico per l’organizzazione del sonno in un pattern circadiano. Animali con lesioni di questo nucleo continuano a presentare una durata fisiologica del sonno quotidiano nel suo insieme, ma il sonno si presenta a fasi disordinate durante il giorno e la notte. Il nucleo soprachiasmatico è organizzato in distinti gruppi funzionali ed agisce come il controllore delle oscillazioni ritmiche di orologi presenti in altri organi del corpo. Questi orologi periferici sono capaci di mantenere i propri ritmi circadiani solo per pochi giorni se mancano dell’input dal nucleo soprachiasmatico.
Gli orologi biologici che controllano i ritmi circadiani sono costituiti da varie parti: un complesso insieme di fattori di trascrizione, proteine, chinasi, fosfatasi e molecole regolatrici che si sono conservate durante l’evoluzione delle specie. L’essenza del meccanismo dell’orologio nel nucleo soprachiasmatico, così come in altri organi, è una coppia di anelli ciclici o loop a feedback trascrizionali: il primo forma il nucleo del meccanismo circadiano, mentre il secondo forma un loop modulatorio che stabilizza il ritmo. Tali sistemi a feedback interconnessi sono molto simili nel moscerino della frutta e nei mammiferi.
Al centro dei due loops vi sono due attivatori trascrizionali, CLOCK e BMAL1. Questi fattori di trascrizione si legano l’un l’altro e formano un eterodimero che rinforza nel topo la trascrizione del gene per (mPer1-3) e i geni criptocromici (mCry1-2), in tal modo accrescendo le concentrazioni citoplasmatiche delle proteine PER e CRY. A loro volta, PER e CRY formano eterodimeri, entrano nel nucleo ed inibiscono CLOCK e BMAL1, così reprimendo la trascrizione di PER e CRY. Questa sequenza costituisce l’essenza del meccanismo circadiano, in cui Bmal1 RNA raggiunge un picco 12 ore fuori di fase con mPer ed mCry RNA. CLOCK e BMAL1 sono anche al centro del loop modulatorio che modifica i livelli degli eterodimeri CLOCK/BMAL1. Per inciso, le mutazioni nei geni del loop stabilizzante alterano i ritmi circadiani dell’animale molto meno di quanto facciano le mutazioni del loop principale. Una volta che l’orologio nel nucleo soprachiasmatico dell’ipotalamo ha generato il ritmo con questi meccanismi e che il ciclo naturale luce/buio (giorno/notte) lo ha sincronizzato, avviene la sua trasmissione ai vari sistemi attraverso segnali elettrici ed umorali. A questo fine, il segnale molecolare ritmico, nei neuroni del nucleo soprachiasmatico dell’ipotalamo, è trasformato in attività elettrica e trasmesso attraverso i potenziali d’azione ai neuroni di altre aree dell’encefalo[2].»[3].
Come si diceva, il nucleo ipotalamico posto subito sopra il chiasma ottico o SCN non è solo l’orologio principale per la regolazione delle funzioni circadiane, ma rappresenta anche l’orologio stagionale del cervello dei mammiferi. Il sistema neuronico che fa capo all’aggregato di corpi cellulari detto SCN si può considerare una rete costituita da migliaia di oscillatori circadiani in grado di codificare le variazioni dipendenti dalla stagione della durata dell’illuminazione solare nel corso del giorno, attraverso meccanismi ancora sconosciuti. Jihwan Myung, Toru Takumi e colleghi, grazie alla diretta sperimentazione e all’elaborazione di modelli realizzati su basi matematiche e bioinformatiche specialistiche, sono riusciti ad identificare uno di questi meccanismi.
I ricercatori dimostrano che cambiamenti intrinseci per regione di SCN sintonizzano in modo fine il grado di sincronia della rete e riorganizzano la relazione di fase tra oscillatori circadiani per rappresentare la lunghezza del giorno, ossia la durata del periodo di luce.
Gli esperimenti di misura delle oscillazioni del gene orologio Bmal1 sono stati condotti su colture di nucleo soprachiasmatico prelevato da animali allevati artificialmente nelle due condizioni di illuminazione paradigmaticamente opposte: giorno breve e giorno lungo (inverno/estate). La stima dell’accoppiamento, usando lo schema di Kuramoto rivela che la rete ha accoppiamenti che possono essere sia fase-attrattivi (sincronizzanti) che fase-repulsivi (desincronizzanti).
L’intervallo di fase tra regioni dorsali e ventrali aumenta e il periodo complessivo di SCN si riduce all’aumentare del tempo di illuminazione quotidiano, cioè con le giornate più lunghe.
Esplorando i possibili meccanismi fisiologici responsabili dell’effetto, i ricercatori hanno analizzato parametri biofisici e biochimici, giungendo a riconoscere nella modulazione della concentrazione del cloro intraneuronico una chiave importante.
In realtà, la modulazione del Cl- può aggiustare la forza e la polarità dell’input sinaptico mediato dai recettori ionotropici GABAA. L’aumento di lunghezza del dì, ossia della giornata di luce, è risultato in grado di modificare il pattern di espressione del trasportatore del cloro, con la conseguente produzione di un maggiore input sinaptico GABA. Gli esperimenti di blocco dei recettori GABAA o del trasportatore di Cl- distrugge la specifica fase e l’organizzazione periodica indotte dalla lunghezza della giornata.
Le conseguenze di questo accoppiamento sintonizzabile del GABA sono state esaminate dai ricercatori nel contesto dell’equilibrio eccitazione-inibizione, mediante un modeling realistico e dettagliato, per il quale si rinvia alla lettura integrale del testo dell’articolo originale.
Concludendo, i risultati emersi da questo studio indicano che la rete che codifica la temporalità stagionale è controllata dalla modulazione dello ione cloro intraneuronico, che determina la relazione di fase e la differenza di periodo fra la parte dorsale e quella ventrale di SCN.
L’autrice della nota ringrazia la
dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla
lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE
E NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
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[1] Gli stessi Myung e Takumi, lavorando in un altro gruppo di ricerca, hanno realizzato uno studio a questo correlato che ha indagato i diversi ruoli del GABA nei processi circadiani dei mammiferi: Daniel DeWoskin et al., PNAS – published ahead of print June 30, 2015, doi:10.1073/pnas.1420753112.
[2] Varie aree dell’ipotalamo ricevono l’input dal nucleo soprachiasmatico e giocano un ruolo nell’integrazione dell’output: la descrizione di questi processi esula dai limiti di questa breve introduzione, e pertanto si rinvia alle trattazioni specialistiche o al breve scritto di Richmond, Cardon e Perrella “Guida ai meccanismi molecolari dei ritmi circadiani” (BM&L, Firenze 2012).
[3] Note e Notizie 01-03-14 Come la luce riprogramma i ritmi circadiani metilando il DNA.